16. Ямс: рождение таблетки свободы

Большинство первобытных сообществ знали о растениях, с помощью которых можно контролировать фертильность. Однако сложно представить, что до 1960 года не существовало клинически проверенного эффективного препарата, который обеспечивал бы надежный и доступный метод контрацепции.

Австрийского физиолога Людвига Хаберландта иногда называют «дедушкой пилюли» — первого орального контрацептива. В 1921 году он обнаружил, что кролики и морские свинки временно становились бесплодными после трансплантации яичников беременных животных. Эти эксперименты проложили путь к фармакологическим исследованиям влияния прогестерона на овуляцию. Антиовуляторный эффект гормона был продемонстрирован А. В. Мейкписом и его командой в 1937 году на самках кроликов.

В 1943 году венгр Эмерик Сомло и немец Федерико Леманн создали в Мексике небольшую компанию Laboratorios Hormona. Предприятие заняло небольшую нишу на рынке натуральных гормонов, которые в то время получали из яичников животных. Однако через несколько лет все изменилось, когда на пороге их офиса появился эксцентричный американский профессор химии Рассел Маркер. При себе он имел два килограмма чистого прогестерона, которые по тем временам оценивались в 160 000 долларов, что сегодня эквивалентно десяткам миллионов.

Высокая стоимость полового гормона была обусловлена необходимостью многостадийного синтеза и невозможностью организовать серийное производство. Но Маркер предложил дешевый пятиэтапный синтез прогестерона из природного продукта диосгенина, экстрагированного из корня растения Dioscorea mexicana, произрастающего в мексиканских джунглях. Ямс мексиканский или кабеса-де-негро открыл возможность для крупномасштабных экспериментов.

Ключевое открытие Маркера стало результатом изучения целого класса натуральных растительных продуктов, называемых сапогенинами. Он исследовал структуру сарсасапогенина из корня сарсапарели и обнаружил, что тот имеет ту же основную кольцевую систему, что и холестерин, но с окисленной боковой цепью. Профессор был заинтригован возможностью использования этих окисленных участков для воздействия на расщепление боковой цепи и создания деградированных структур половых гормонов.

В 1939 году Маркер разработал технологию воздействия на сарсасапогенин, но, понимая, что этот сапогенин относительно дорог, он попытался провести аналогичный процесс с более доступным диосгенином из растения рода Dioscorea. Будучи одновременно ботаником и химиком, он направился в Мексику в поисках ямса. После некоторых усилий он нашел хороший источник растения недалеко от города Орисаба в штате Веракрус и отправил его большое количество в свою лабораторию в Государственном колледже Пенсильвании.

В 1942 году Маркер усовершенствовал окислительную деградацию, чтобы получить прогестерон из диосгенина всего за пять химических стадий. Не сумев заинтересовать фармацевтические компании США своей технологией, он вернулся в Мексику и таким образом оказался в Laboratorios Hormona. В отличие от своих американских коллег, Сомло и Леманн сразу же признали новизну и достоинства разработки Маркера.

В январе 1944 года трое мужчин основали новую компанию Syntex, которая занялась разработкой и усовершенствованием всего процесса. Маркер синтезировал еще несколько килограммов прогестерона, но после ряда разногласий покинул Syntex. В результате у компании не осталось необходимых химических знаний для продолжения его работы. Этот пробел должен был восполнить венгр Георгий Розенкранц, а еще четыре года спустя к фирме присоединился химик Карл Джерасси, ставший известным как «отец пилюли».

Syntex быстро стала ведущим поставщиком половых гормонов, включая прогестерон, тестостерон и различные эстрогены, которые производились из диосгенина. В июне 1951 года, компания сообщила о том, что, несомненно, стало самым ярким событием их исследования, — 20-этапном химическом синтезе самого клинически важного стероида той эпохи кортизона. Ранее этот ключевой противовоспалительный стероид можно было получить только с помощью 32-этапного синтеза, впервые разработанного компанией Merck & Co. Мексиканская группа завершила свой исторический синтез на несколько недель раньше, чем исследователи Гарвардского университета, что стало настоящим пиар-триумфом Syntex.

Позже химики усовершенствовали метод, получив кортизон из очень дешевого сапогенина, называемого гекогенином, который получают из растения сизаль. Затем лицензия на эту технологию была передана фармацевтической фирме Glaxo, что привело к созданию таких блокбастеров, как бетаметазон и беклометазон.

Имея богатый опыт в области химии стероидов, группа Syntex теперь была хорошо подготовлена к открытиям, которые должны были увековечить ее место в истории. Однако создание противозачаточных таблеток, как и многие другие важные открытия в медицинской химии, стало отчасти счастливой случайностью.

Хотя Syntex продавала прогестерон как лекарство для предотвращения выкидыша и облегчения менструальных проблем, его нерастворимость в воде и короткий период полураспада — около пяти минут — в сыворотке означали, что пероральный прием невозможен. Два не связанных друг с другом открытия послужили толчком к новому исследованию Карла Джерасси и Георгия Розенкранца.

В 1938 году группа разработчиков немецкой фармацевтической фирмы Schering синтезировала этистерон — аналог тестостерона, который обладал прогестероноподобной активностью и был доступен для приема перорально. Что еще более важно, в 1944 году Максимилиан Эренштейн из Пенсильванского университета синтезировал небольшое количество 19-норизопрогестерона из природного продукта строфантидина (яда для стрел, получаемого из африканских растений семейства кутровые). Он также проявлял активность, подобную прогестерону.

В 1951 году Джерасси и Розенкранц приготовили образец 19-норпрогестерона с правильной стереохимией и подтвердили, что он более активен, чем сам прогестерон. Затем они приступили к синтезу более совершенного стероида норэтиндрона. Ученые продемонстрировали, что он обладает большей прогестагенной эффективностью, чем любой другой известный стероид, и активен при пероральном приеме.

Они подали заявку на патент в ноябре 1951 года, а затем представили результаты своих исследований на конференции Американского химического общества в апреле 1952-го. Это произошло за год до того, как американская фармацевтическая компания Searle объявила о синтезе норэтинодрела. Этим двум прогестагенам суждено было стать основными компонентами первых противозачаточных препаратов.

Ранее, в 1950 году, Грегори Гудвин Пинкус, биолог из Вустерского фонда экспериментальной биологии в Массачусетсе, был приглашен Американской федерацией планирования семьи для разработки идеального противозачаточного средства: такого, которое было бы «безвредным, полностью надежным, простым и практичным, универсально применимым и эстетически удовлетворительным как для мужа, так и для жены».

Маргарет Сэнгер, защитнице прав женщин и основательнице организации Planned Parenthood, в 1950 году было за 80, но она была полна решимости собрать деньги на исследования в области контрацепции. В 1953-м она пригласила свою подругу Кэтрин Декстер Маккормик, одну из первых женщин-выпускниц Массачусетского технологического института и наследницу внушительного состояния, посетить биолога Пинкуса в его лаборатории. Вскоре после этого Маккормик начала жертвовать на исследования от 150 000 до 180 000 долларов в год, и в конце концов общая сумма достигла двух миллионов долларов.

Кэтрин Декстер Маккормик также профинансировала первые клинические испытания, которые проводил гинеколог Джон Рок на пациентках частной практики. Первая демонстрация того, что норэтиндрон и норэтинодрел эффективны в качестве антиовуляторных средств, была проведена Грегори Пинкусом и Джоном Роком в 1956 году. Результаты исследования опубликовал журнал Science, объявив Пинкуса и Рока соавторами таблетки.

Кстати, клинические испытания противозачаточных средств не могли быть проведены в Соединенных Штатах, поскольку в то время выдача таких препаратов считалась в стране уголовным преступлением. Поэтому обширные исследования прошли в Пуэрто-Рико в 1956-1958 годах. Чрезвычайно положительные результаты (только те женщины, которые отказались от участия в испытаниях, забеременели) привели к одобрению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) препарата «Эновид» для использования в качестве противозачаточного средства.

В 1960 году таблетки на рынок выпустила компания Searle, а в 1962-м в аптеках появился препарат «Орто-Новум» фирм Orto и Syntex. Еще через два года Syntex выпустила низкодозированный оральный контрацептив «Норинил», каждая таблетка которого содержала два миллиграмма норэтиндрона и 0,1 миллиграмма местранола. С тех пор такая формула остается основой большинства таблеток.

К 1966 году более пяти миллионов женщин в США использовали новые оральные контрацептивы. В Великобритании первые рецепты были выписаны в 1961 году, а к 1964-му их принимали 480 000 человек, хотя изначально таблетки были доступны только замужним женщинам.

С середины 1960-х фарминдустрия представила множество новых вариантов оригинальных стероидов, но наиболее успешные стратегии мало изменились до наших дней. К ним относятся: комбинированная пероральная форма прогестагена и эстрогена; пероральный состав, содержащий только прогестаген; и составы с медленным высвобождением, в которых используется внутриматочная спираль, чрескожный пластырь, имплантация или вагинальное кольцо. Единственным крупным нововведением стало появление в 1982 году средства экстренной контрацепции (по сути абортивного средства) мифепристона, который действует путем блокирования рецепторов прогестерона в матке.

Были попытки разработать нестероидный препарат для контроля рождаемости, но единственным широко используемым стал ормелоксифен, который действует на рецепторы эстрогена в клетках матки и молочной железы, модулируя в них экспрессию генов. Препарат имеет механизм действия схожий с работой тамоксифена, который применяется в борьбе с раком молочной железы. Ормелоксифен используется в Индии и Южной Америке, но не лицензирован в Европе или Северной Америке.

На протяжении многих лет высказывались опасения относительно того, что таблетки могут вызвать тромбоз. Однако эти риски в значительной степени удалось преодолеть за счет использования низких доз препаратов, содержащих только прогестаген. Кроме того, у противозачаточных препаратов есть хорошо обоснованный долгосрочный эффект защиты от рака яичников и эндометрия.

Одной из главных проблем внедрения противозачаточных таблеток стал тот факт, что мужчинам больше не надо было беспокоиться об оплодотворении. Это означало, что ответственность была переложена исключительно на женщин. Частично эту проблему удалось преодолеть с появлением ВИЧ и СПИДа в 1980-х годах, когда особенно остро встала необходимость избегать незащищенного секса. Кроме того, поиск химических методов контроля мужской фертильности ограничила популяризация вазэктомии.

Сегодня противозачаточными таблетками пользуются примерно сто миллионов женщин детородного возраста во всем мире. Однако их число колеблется по регионам от менее 5% в некоторых частях Африки и Азии до 60% — в «развитом» мире. Только после десяти лет существования таблетки ее стало возможно получить в большинстве стран. Самым ярким исключением стала Япония, где препараты были одобрены только в 1999 году. Это было связано с тем, что доступ к оральным контрацептивам расценивался как потенциальная причина распущенного поведения и добрачного секса.

Оральные контрацептивы, несомненно, помогли женщинам взять под контроль свою фертильность, однако в тех обществах, где по религиозным или социальным причинам их использование ограничено, ежедневно происходит около полумиллиона незапланированных зачатий, многие из которых прерываются химическими препаратами или хирургическим вмешательством. Самое яростное сопротивление таблеткам и всем эффективным формам контрацепции исходило от католической церкви и сохраняется по сей день. Оно связано с древней доктриной Августина, согласно которой секс должен использоваться только для зачатия потомства. Вероятно, все, кто называет себя католиками, практикуют только такую форму секса.

Надежная и доступная контрацепция — одно из главных достижений прошлого столетия. Она не только способствует решению проблемы перенаселения, но и избавляет миллионы женщин от страха перед нежелательной беременностью и позволяет избежать бесчисленных смертей от незаконных абортов и родов. Более того, контрацепция дает возможность самостоятельно определять время и количество беременностей, планировать образование и профессиональную карьеру. В конце концов, она позволяет получать удовольствие и развивать близость посредством секса.

Огромные успехи женщин во второй половине XX века, наверняка, были бы невозможны без контроля над зачатием и размером семьи. Начиная с 1972 года доля девушек, выходящих замуж через год или два после окончания учебы, резко упала. К середине 1970-х соотношение женщин и мужчин стало выравниваться во многих профессиональных сферах. Кроме того, неуклонно увеличивался возраст вступления в первый брак. В общем, таблетка привела к важным изменениям в экономическом и социальном статусе женщин.

Кстати, еще в 1898 году Зигмунд Фрейд предсказывал: «Одним из величайших триумфов человечества должна стать возможность сделать деторождение добровольным и осознанным актом».

У популяризации противозачаточных таблеток была одна сторона, о которой ученые, историки медицины Хелен и Уильям Байнумы в кинге «Выдающиеся растения, которые изменили нашу жизнь» пишут: «Дикий ямс собирали безработные крестьяне в джунглях в тяжелейших условиях и сбывали клубни посредникам. Ресурсы его не возобновлялись. В 1970-е гг. из-за роста цен, вызванных, среди прочего, и решением мексиканского правительства национализировать промысел дикого ямса, экономически выгодными стали другие альтернативы — например, получение гормонов чисто синтетическим путем».

Думаю, стоит рассказать подробнее и о самом ямсе. После зерновых большую часть углеводов человек получает из корнеплодов и клубнеплодов. Для жителей тропических районов ямс является одной из наиболее важных продовольственных культур. Так, культивируемые гвинейский ямс (Dioscorea rotundata ) и крылатый ямс (Dioscorea alata) кормят около ста миллионов человек только в Западной и Центральной Африке.

Помимо того, что ямс является основным источником пищи, он также играет важную роль в социальной, культурной, экономической и религиозной сферах жизни сообществ, которые его употребляют. По всей Западной Африке сбор урожая ежегодно отмечается масштабными праздниками, в некоторых регионах они длятся с начала августа по октябрь!

Научное название семейства диоскорейных — Dioscoreaceae — происходит от имени древнегреческого военного врача, фармаколога и натуралиста Педания Диоскорида. В семейство входит от пяти до семи родов и более 700 видов, которые распространены в тропиках и субтропиках. Это многолетние растения с клубневидными корнями или вздутыми основаниями стеблей, похожими на панцири огромных черепах, вьющимися стеблями и мелкими желто-зелеными цветками. Большинство видов двудомные, то есть имеют отдельные мужские и женские растения, некоторые однодомные — с мужскими и женскими цветками на одном растении.

Клубни некоторых видов могут достигать полутора метров в длину, и при сборе урожая необходимо соблюдать осторожность, поскольку повреждение значительно сокращает срок хранения. Перед употреблением клубни должны пройти процесс детоксикации путем замачивания, варки, ферментации или обжарки, в противном случае многие виды могут быть чрезвычайно ядовитыми из-за присутствия в них опасных алкалоидов. Некоторые виды даже использовались в качестве яда для стрел, убийств и самоубийств.

Кстати, до того, как ямс начали использовать в фармацевтической промышленности, целители языковой семьи чинантек, проживающей на территории современного мексиканского штата Оахака, применяли клубни в качестве абортивного средства и для лечения болей в суставах. Ямс также использовался чинантеками в качестве яда при ловле рыбы в реке Папалоапан и упоминается в связи с этим в священной книге майянского народа киче «Пополь Вух».

В Китае, Японии и Корее ямс также выращивали для употребления в пищу и использовали в традиционной медицине.

Возвращаясь к оральным контрацептивам, отмечу, что в марте 2024 года стало известно, что в ближайшее время в супермаркетах США появится препарат Opill, выпускаемый компанией Perrigo. Предполагалось, что это будет первая противозачаточная таблетка, которую можно будет покупать без рецепта. Препарат содержит норгестрел, который представляет собой синтетическую форму гормона прогестерона.

Таблетки необходимо принимать каждый день в одно и то же время, чтобы предотвратить беременность. Это связано с тем, что уровень прогестина в организме должен оставаться высоким. Если доза Opill принята на три часа позже или если в течение четырех часов после приема возникает рвота или диарея, женщине следует два дня избегать половых контактов или использовать какую-либо форму негормональной контрацепции. Несмотря на то, что для достижения эффективного уровня гормона требуется всего около пары дней, сперма может оставаться фертильной в женских репродуктивных путях до пяти дней после полового акта.

Производитель и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сообщают, что при использовании точно по инструкции Opill эффективен на 98%. Это делает его наиболее эффективным средством контрацепции, доступным без рецепта.

Поддержать работу блога донатом можно по ссылке.